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欣泽盐酸拓扑替康胶囊临床资料概要
欣泽盐酸拓扑替康胶囊临床资料概要
 

 1. 口服拓扑替康的药代动力学研究

口服拓扑替康血中有较低的峰浓度和较长的维持时间,平均生物利用度为30%~40%,绝对生物利用度为42%±13%。服药后约1h达到峰值。有效内酯型与无效开环型的比例,口服与静脉相似。T1/2平均为3.9h,较静脉注射2.7h明显延长?崭够蛑疽扯砸┪锏奈粘潭扔跋旖闲,拓扑替康与糖蛋白抑制剂结合口服,明显增加拓扑替康生物利用度40%~97%。
2. 口服拓扑替康Ⅰ期临床研究结果
   Ⅰ期临床试验中,口服应用的剂量有①2.3mg/m2/d,连用5天;②0.5 mg/m2/d,连用21天;③1.4 mg/m2/d(每日1次),连用10天;④0.7 mg/m2/d(每日2次),连用10天。其中①的耐受性较好。
   Gelderblom AJ等报道了口服拓扑替康与静脉注射顺铂的Ⅰ期临床和药理研究结果。拓扑替康的剂量为1.5 mg/m2/d连续5天,根据患者耐受性调整剂量,在第1天固定给予顺铂50 mg/m2静脉滴注3h。胃肠道副作用和骨髓抑制是剂量限制性毒性,3位患者在1.75 mg/m2/d出现剂量限制性毒性需要减少剂量,1位患者则两次减少剂量至1.25 mg/m2/d。在1.5 mg/m2/d剂量下,36%疗程出现3~4级中性白细胞减少,9%出现3~4级血小板减少和32%出现1~2级血小板减少;在1.75 mg/m2/d剂量下50%的疗程出现3~4级中性白细胞减少,11%出现3~4级血小板减少,22%出现1~2级血小板减少。非血液毒性常见为疲劳和胃肠道副作用。该研究中拓扑替康的活性内酯的表观清除率及内酯与总药物的AUC值比例与给药剂量无关,此结果与单剂量给予拓扑替康的研究结果相似,拓扑替康也不影响顺铂的清除;谏鲜鍪笛榻峁,口服给予拓扑替康的连续5天,并在第1天给予顺铂,拓扑替康的最大耐受剂量为1.5 mg/m2/d,顺铂剂量为50 mg/m2。
Cees J.H. Gerrits等比较了不同给药方案下盐酸拓扑替康的药代动力学,共有4个研究组:a)每天给药1次,连续5天,21天为1个疗程;b)每天给药1次,连续10天,21天为1个疗程;c)每天给药2次,连续10天,21天为1个疗程;d)每天给药2次,连续21天,28天为1个疗程。在各方案中拓扑替康活性内酯形式的AUC为25.4±31.0%(o.d.×5)、34.5±25.0%(o.d.×10)、96.5±90.1%(b.i.d.×10)和59.5±35.0%(b.i.d.×21)。骨髓抑制毒性与给药第1天的AUC(t)未见显著不同,分别为107.4±33.7%ng.h/ml( o.d.×5)、145.3±23.8%ng.h/ml( o.d.×10)、100.0±41.5%ng.h/ml( b.i.d.×10)和164.9±92.2%ng.h/ml( b.i.d.×21)?诜仄颂婵,给药方案与出现的毒性反应类型比每疗程AUC(t)与出现的毒性反应类型的关系更密切。实验结果未显示何种给药方案最佳,但从方便病人的角度考虑,每天给药1次,连续5天方案较好。
3. 口服拓扑替康Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果
一项在欧洲、南非和北美多中心参与的拓扑替康口服或静脉滴注治疗小细胞肺癌
的Ⅱ期临床研究,口服本品2.3mg/m2/d,连续5天,21天为一个疗程,对照组采用静脉滴注2.3mg/m2/d,连续5天,2l天为一个疗程?诜樽苡行饰23%,静脉滴注为15%。两组患者耐受性好,主要副作用为中性粒细胞减少,口服为35. 3%,静脉滴注为67.3%。具有统计学显著性差异?诜┯刖猜龈┲瘟菩∠赴伟┖吐殉舶┝菩嗨,而口服给药血液学毒性较静脉给药为低,主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少。非血液学毒性为恶心、呕吐、疲劳脱发等,但患者耐受性良好。

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